1518年，韦拉斯凯斯任命埃尔南·科尔特斯为一支探险队的指挥官，任务是探索墨西哥内陆并确保其殖民化。
然而，最后一刻，由于两人之间的旧怨，韦拉斯凯斯改变了主意，撤销了科尔特斯的委任。
科尔特斯无视命令，在公然叛逆的行为中依旧出发，于1519年2月启程。
他在古巴的特立尼达（trinidad, cuba）停留，招募了更多士兵并购得更多马匹。
在大约11艘船、500名士兵（其中包括经验丰富的奴隶）、13匹马和少量大炮的陪同下，科尔特斯在玛雅人（maya）领土上的尤卡坦半岛（Yucatán peninsula）登陆。
在那里，他遇到了杰罗尼莫·德·阿吉拉尔（Geronimo de Aguilar），一位西班牙方济会神父。
阿吉拉尔在一次船难中幸存，随后被玛雅人俘虏，但最终逃脱。
阿吉拉尔学会了乔塔尔玛雅语（chontal maya），能够为科尔特斯进行翻译。
科尔特斯几乎没有军事经验，但他证明自己是一个有效的指挥官，带领他的这支小型部队取得了对沿海印第安人的早期胜利。
1519年3月，科尔特斯正式宣告这片土地归属西班牙王室。
随后他前往塔巴斯科（tabasco），在那儿遇到抵抗，并战胜了当地的土着。
他从被征服的土着那里获得了二十名年轻的土着女性，并让她们全部改信基督教。
在这些女性中有拉·马林切（La malinche），她后来成为科尔特斯的情妇以及他儿子马丁（martin）的母亲。
马林切精通纳瓦特尔语（Nahuatl language）和乔塔尔玛雅语，这使得科尔特斯能够通过阿吉拉尔与阿兹特克人（Aztecs）沟通。
1519年复活节的圣胡安·德·乌卢阿（San Juan de Ulua），科尔特斯会见了阿兹特克帝国皇帝蒙特苏马二世（moctezuma II）的总督坦迪尔（tendile）和皮塔尔皮托克（pitalpitoque）。
为了消除任何撤退的念头，科尔特斯在韦拉克鲁斯（Veracruz）附近的海岸处自毁舰队。
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在韦拉克鲁斯，科尔特斯会见了一些阿兹特克（Aztec）进贡者，并请求他们安排与阿兹特克帝国统治者特拉托阿尼（tlatoani）蒙特苏马二世（moctezuma II）的会面。
蒙特苏马多次拒绝见面，但科尔特斯决意不放弃。
他在韦拉克鲁斯留下一百人，并于1519年8月中旬率领600名士兵、15名骑兵、15门大炮以及数百名土着搬运工和战士，向特诺奇提特兰（tenochtitlán）进发。
在前往特诺奇提特兰的途中，科尔特斯与一些土着民族建立了联盟，例如森波阿拉（cempoala）的托托纳克人（totonacs）和特拉斯卡拉（tlaxcala）的纳瓦人（Nahuas）。
最初，奥托米人（otomis）以及随后特拉斯卡拉人（tlaxcalans）与西班牙人从1519年9月2日至5日进行了一系列三次战斗。
在某一刻，迪亚斯（diaz）曾说道，“他们从四面八方包围了我们”。
科尔特斯不断释放俘虏并传递和平的消息，最终特拉斯卡拉人认识到西班牙人是蒙特苏马的敌人。
年长的希科滕卡特尔（xicotencatl the Elder）和马希斯卡辛（maxixcatzin）说服了特拉斯卡拉年轻的战争领袖希科滕卡特尔（xicotencatl the Younger），认为与新来者结盟比杀死他们更为有利。
1519年10月，科尔特斯及其队伍，在大约1,000名特拉斯卡拉战士（tlaxcalteca）的陪同下，向墨西哥中部的第二大城市乔卢拉（cholula）进军。
科尔特斯在中央广场聚集了成千上万名土着贵族，随后进行了大屠杀，杀害了众多手无寸铁的贵族成员，并部分烧毁了城市。
这一举动可能是他有意为之，以向在特诺奇提特兰等待他的阿兹特克人传递恐惧，也有可能是他后来在接受调查时所宣称的——他担心土着的背叛而以此杀鸡儆猴。
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当科尔特斯抵达特诺奇提特兰时，西班牙人已拥有一支庞大的军队。
1519年11月8日，他们受到蒙特苏马二世（moctezuma II）的和平接待。
蒙特苏马故意让科尔特斯进入阿兹特克（Aztec）的首都——岛城特诺奇提特兰，企图更好地了解他们的弱点，以便日后予以打击。
蒙特苏马给西班牙人赠送了丰厚的金饰，这不仅未能安抚他们，反而激起了他们对掠夺的野心。
在写给国王查理五世的信中，科尔特斯声称他在此时了解到，阿兹特克人认为他是羽蛇神（quetzalcoatl）的使者，甚至是羽蛇神本人——这一说法已被一些现代历史学家所质疑。
然而很快，科尔特斯得知，几名支持托托纳克人（totonacs）的西班牙人在沿海被阿兹特克人杀害，于是他决定将蒙特苏马作为人质软禁在宫殿中，通过他间接统治特诺奇提特兰。
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与此同时，韦拉斯凯斯派遣另一支由潘菲洛·德·纳尔瓦埃斯（pánfilo de Narváez）领导的远征，前往对抗科尔特斯，该远征于1520年4月抵达墨西哥，拥有1100名士兵。
科尔特斯在特诺奇提特兰（tenochtitlán）留下200名士兵，带着其余的人去面对纳尔瓦埃斯。
尽管人数上处于劣势，科尔特斯还是战胜了纳尔瓦埃斯，并说服其余的纳尔瓦埃斯部下投靠自己。
在墨西哥，科尔特斯的一名副手佩德罗·德·阿尔瓦拉多（pedro de Alvarado）在大神庙（Great temple）内实施了大屠杀，引发了当地的叛乱。
科尔特斯迅速返回特诺奇提特兰。
1520年7月1日，蒙特苏马二世（moctezuma II）被杀。
西班牙记录称他是被自己的人用石头打死的，尽管一些人声称他是被西班牙人杀害的，因为西班牙人意识到他无法安抚当地人。
面对敌对的人群，科尔特斯决定逃往特拉斯卡拉（tlaxcala）。
在“悲惨之夜”（Noche triste，1520年6月30日至7月1日），西班牙人设法从特诺奇提特兰逃脱，穿过特拉科潘（tlacopan）堤道，而他们的后卫则遭到屠杀。
科尔特斯掠夺的大部分财富（以及他的火炮）在这次惊慌失措的逃离中损失殆尽。
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在奥图姆巴（otumba）战斗后，他们成功抵达特拉斯卡拉（tlaxcala），损失了870名士兵。
在盟友的帮助下，科尔特斯的人终于获胜，得到了来自古巴的增援。
科尔特斯开始对特诺奇提特兰实施消耗战政策，切断供应并征服阿兹特克的盟友城市。
在围攻期间，他在湖中建造了小型战船，慢慢摧毁城市的一部分，以避免在城市环境中作战。
墨西哥人（mexicas）退回到特拉特洛尔科（tlatelolco），甚至成功地伏击追击的西班牙军队，造成重创，但最终成为岛屿上抵抗征服者的最后一部分。
特诺奇提特兰的围攻以西班牙人的胜利和城市的毁灭而告终。
1521年1月，科尔特斯挫败了由安东尼奥·德·维拉法纳（Antonio de Villafana）领导的针对他的阴谋，维拉法纳因该罪名被绞死。
最终，在1521年8月13日捕获特诺奇提特兰的统治者夸乌特莫克（cuauhtémoc）后，阿兹特克帝国被征服，科尔特斯能够将其归为西班牙领土，将城市重新命名为墨西哥城（mexico city）。
从1521年到1524年，科尔特斯亲自治理墨西哥。
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许多历史资料都提到，科尔特斯受到西班牙王室的不公待遇，并且他在建立新西班牙（New Spain）方面的贡献换来的只有忘恩负义。
这种看法出现在科尔特斯自己的信件和后来的传记中，作者是弗朗西斯科·洛佩斯·德·戈马拉（Francisco Lopez de Gomara）。
然而，事情可能比这更复杂。
科尔特斯自身的成就感、特权感和虚荣心可能在他与国王的关系恶化中发挥了作用。
科尔特斯个人并未受到不公正的回报，但他很快便对自己和同伴所获得的补偿表示不满。
他认为自己高人一等，因此无视王室的多项命令，更加不明智的是，他在1524年10月15日致皇帝的信中公开承认了这一点。
在这封信中，科尔特斯不仅以相当直接的方式提到征服墨西哥是完全由于他本人，而且故意承认了他的不服从，这无疑会给人留下极其不利的印象。
查理五世任命科尔特斯为新征服领土的总督、总指挥和首席法官，并将其称为“海洋之新西班牙”。
但这让科尔特斯感到非常不快的是，同时也任命了四名皇家官员来协助他治理——实际上使他处于密切观察和管理之下。
科尔特斯开始建设墨西哥城，摧毁了阿兹特克的寺庙和建筑，然后在阿兹特克的废墟上重建，这座城市很快成为美洲最重要的欧洲城市。
科尔特斯成功建立了新城市，并任命人员将西班牙的统治扩展到整个新西班牙，于1524年实施了恩给制地契制度（enienda system）。
他为自己和随行人员保留了许多恩贡达，这被他们视为征服中美洲的应得奖励。
然而，后来的到达者和对科尔特斯怀有敌意的派系成员抱怨这种偏袒，使他们受到排斥。
1523年，王室——可能受到科尔特斯敌人丰塞卡主教（bishop Fonseca）的影响——派遣了一支由弗朗西斯科·德·加雷（Francisco de Garay）指挥的军事力量，以征服和定居墨西哥北部的帕努科（pánuco）地区。
这对科尔特斯来说又是一次挫折，他在致国王的第四封信中提到自己是其死敌迭戈·韦拉斯凯斯·德·奎利亚尔（diego Velázquez de cuéllar）、迭戈·哥伦布（diego columbus）和丰塞卡主教以及弗朗西斯科·加雷的阴谋受害者。
通过向国王的上诉，加雷的影响力被有效制止，国王发出法令禁止加雷干预新西班牙的政治，迫使他放弃斗争。