12月初，一支由乌戈·德·蒙卡达指挥的西班牙军队在热那亚附近登陆，企图干涉当地支持瓦卢瓦王朝和哈布斯堡王朝的两派斗争。
弗朗西斯派遣萨卢佐侯爵率领一支更大的部队进行拦截。
面对人数更为众多的法军，加之安德烈亚·多利亚率领的亲瓦卢瓦舰队到来，使得西班牙军队失去了海上支援，最终投降。
随后，弗朗西斯与教皇克莱门特七世签署了一项秘密协议，教皇承诺不协助查理五世，以换取弗朗西斯对征服那不勒斯的援助。
尽管他的高级指挥官反对，弗朗西斯还是从主力部队中分出一部分，由奥尔巴尼公爵率领，前往南方协助教皇。
拉努瓦试图在菲奥伦佐拉附近拦截这支部队，但在被臭名昭着的意大利雇佣兵领袖乔瓦尼·德·美第奇的黑帮阻击下，遭受重创，被迫返回洛迪。
美第奇随后带着费拉拉公爵筹集的火药和弹药返回帕维亚。
与此同时，法军的形势因近5,000名格里松州的瑞士雇佣兵离开而恶化，他们返回自己的州以抵御德国兰茨克奈希特的侵扰。
1525年1月，拉努瓦因乔治·冯·冯兹贝格带领15,000名德国兰茨克奈希特到来而得到增援，进攻得以重新展开。
佩斯卡拉攻占了法军在桑坦杰洛·洛梅利纳的哨所，切断了帕维亚和米兰之间的通讯线路。
与此同时，另一支兰茨克奈希特部队向贝尔焦约索推进，尽管被美第奇和博尼维尔的一次突袭短暂击退，但最终占领了该城。
到2月2日，拉努瓦距离帕维亚仅几英里。
弗朗西斯将大部分部队驻扎在城墙外的米拉贝洛的维斯孔蒂公园中，将他们置于莱瓦的守军和接近的援军之间。
与守军的交战持续到2月。
美第奇严重受伤并撤退到皮亚琴察养伤，迫使弗朗西斯召回了大量米兰守军，以弥补黑帮的离开，但这些战斗总体上没有太大效果。
2月21日，帝国指挥官因补给不足且错误地认为法军兵力超过自己，决定进攻米拉贝洛城堡，以挽回面子并使法军士气低落，从而确保他们的安全撤退。
此次战役中的帝国和西班牙武器装备以及士兵的费用主要由德国银行家雅各布·富格尔的银行和卡斯蒂利亚的帕伦苏埃拉·列维·卡哈纳银行提供资金。
---
2月23日晚，兰诺伊的帝国军队驻扎在维斯康提公园东墙外，开始沿墙向北行军。
虽然康斯坦姆提到，帝国炮兵同时对法军的围攻线展开了轰击——这种轰击在长期围攻期间已经变得例行化，以掩盖兰诺伊的行动。
但胡安·德·奥兹纳亚（1544年撰写了关于这场战斗的报告）表示，当时帝国军队点燃了他们的帐篷，误导法军认为他们正在撤退。
与此同时，帝国工程兵迅速在公园墙处，靠近圣热内修村的佩斯卡里纳门制造了一个缺口，帝国军队可以通过该缺口进入。
到凌晨5点，阿方索·德·阿瓦洛斯指挥的约3000名火绳枪手进入了公园，并迅速向米拉贝洛城堡进军，他们相信法军的总部在那里。
与此同时，帝国轻骑兵从缺口分散开来，企图拦截任何法军的行动。
与此同时，法军的一支骑兵分队在查尔斯·蒂尔瑟林的指挥下遭遇了帝国骑兵，双方展开了一系列小规模战斗。
一大群瑞士长矛兵在罗伯特·德·拉·马克，佛罗朗斯领主的率领下向前进军，击溃了一支已经拖入公园的西班牙炮兵阵地。
他们错过了德·巴斯托的火绳枪手，这些士兵在早上6:30左右从城堡附近的树林中出现，并迅速占领了城堡。
瑞士长矛兵误撞上了约6000名格奥尔格·弗伦茨贝格的德国兰茨克内赫特士兵。
到7点左右，原来缺口附近已演变为一场全面的步兵战斗。
第三支军队——兰诺伊本人指挥的德国和西班牙重骑兵，以及阿瓦洛斯指挥的西班牙步兵——则从西部的树林中前进，靠近法王弗朗西斯的营地。
法军一时间并未意识到帝国进攻的规模。
然而，到早上7:20左右，一支法军炮兵阵地发现了阿瓦洛斯的前进，并开始对西班牙阵线开火。
这一行动引起了弗朗西斯的注意，他指挥法军的全体骑士兵对兰诺伊的数量劣势骑兵发动冲锋，并于早上7:40左右击溃了西班牙军队。
然而，弗朗西斯的急躁进攻不仅遮蔽了法军炮兵的火力，还将他与由理查德·德·拉·波尔指挥的法军步兵队伍拉开了距离。
法军步兵包括由弗朗索瓦·德·洛林率领的黑帮叛变的兰茨克内赫特长矛兵队伍（此黑帮与同名的意大利火枪手雇佣兵队伍不同），该队伍约有4000至5000人。
兰诺伊追赶撤退的骑兵后，留下佩斯卡拉指挥西班牙军队，佩斯卡拉将他的军队在树林边缘集结，并向波旁、弗伦茨贝格和德·瓦斯托发送求援信使。
与此同时，弗伦茨贝格对抗数量远远少于他的瑞士步兵，给他们造成了重大损失。
蒂尔瑟林和佛罗朗斯领主无法控制他们的部队，法军步兵开始逃离战场。
到早上8点，一大群帝国长矛兵和火绳枪手从四面八方包围了法军骑兵。
由于被树林包围，法军骑士兵没有回旋余地，逐渐被包围并系统性地屠杀。
理查德·德·拉·波尔和洛林领主试图救援弗朗西斯，然而他们遭遇了弗伦茨贝格赶到的兰茨克内赫特士兵，法军步兵被击溃并四散逃亡，理查德·德·拉·波尔和洛林领主在战斗中阵亡。
在一场帝国兰茨克内赫特士兵和自由兰茨克内赫特士兵的惨烈对决中，黑帮长矛兵被弗伦茨贝格的长矛兵包围，并在原地被彻底歼灭。
法王弗朗西斯继续奋战，但他的坐骑被意大利佣兵头目切萨雷·赫尔科拉尼击倒。
他被西班牙火绳枪手和德国兰茨克内赫特士兵包围，最终被俘并护送下战场。
在维斯康提公园的中央部分，现在成为了维尔纳沃拉公园，帝国火绳枪手在这片河岸上屠杀了法军骑士兵。
与此同时，安东尼奥·德·莱瓦率领驻军发起突袭，击溃了守卫围城线的蒙莫朗西的3000名瑞士士兵。
蒙莫朗西和佛罗朗斯领主手下的瑞士士兵残部试图渡河逃生，却在途中遭受了巨大伤亡。
法军后卫，由阿朗松公爵指挥，完全没有参与战斗。
当公爵意识到公园内发生的战况时，他迅速开始向米兰撤退。
到上午9点，战斗已经结束。
法王弗朗西斯投降的具体情况——尤其是谁俘虏了他——尚不明确，历史学家提出了多种可能性。
---
法国的战败是决定性的。
除了弗朗西斯，许多法国贵族领袖也被俘虏了，包括蒙莫朗西和弗洛朗斯。
还有更多人——如博尼韦、特雷穆耶、托马斯·德·富瓦-莱斯坤、萨伏依的勒内、拉帕利斯、理查德·德·拉·波尔（最后一位约克王朝成员及英国王位的觊觎者）以及洛林——在战斗中被杀。
弗朗西斯被带往皮齐盖托内要塞，在那里他给母亲萨伏依的路易丝写了一封信：
“告知您我厄运的进一步进展，除了荣誉与性命，其他的一切都失去了，而性命无恙……”
不久之后，他终于得知阿尔巴尼公爵的大部分军队因损耗和逃兵而丧失，并且在未能抵达那不勒斯之前就返回了法国。
除了留在米兰的斯福尔扎堡的一小支守军外，法军残余部队在阿朗松的查尔斯四世的名义指挥下撤退，越过阿尔卑斯山，于三月抵达里昂。
查尔斯·德·兰诺伊将弗朗西斯一世关押在皮齐盖托内的一座塔中。
随后，国王被带到热那亚，之后又被送往西班牙。
他被关押在马德里的一座塔中，直至《马德里条约》签署。
根据该条约，弗朗西斯一世放弃了对法兰德斯、米兰和勃艮第的主张。
然而，同年该和平条约被破坏，一场新的法国-帝国战争从1526年持续到了1529年。