正是在这种背景下，唐庭开始着手经营西域。
一、安西四镇的初设及其争议
当时，西域塔里木盆地绿州诸国，及天山南北、巴尔喀什湖以南广大地区，均处于西突厥统治之下。
综合西域的地理特点，唐朝采取了与对付东突厥完全不同的战争策略，在西域打出了步步为营，军、政结合的组合拳。
贞观十四年（640年），唐太宗派大将李靖、侯君集领兵攻取高昌古国，置西州（今新疆吐鲁番）、庭州（今新疆吉木萨尔）。九月，“置安西都护府于交河城，留兵镇之”。
在天山以北形成伊、西、庭防御三角形后，李世民强硬的推行了政治制度改革，以“州、县、乡、里”制颠覆游牧部落的统治。
贞观十八年（644年），唐安西都护郭孝恪，率三千步骑夜袭焉耆国（今新疆焉耆），生擒焉耆王龙突骑支，献俘东都洛阳。
贞观二十一年（647年），唐太宗命阿史那社尔、契苾何力、郭孝恪，征发铁勒、突厥、吐谷浑、吐蕃等部十余万骑兵，破龟兹大城五座，降小城七百余座，立王弟为龟兹王。
唐军攻灭龟兹（今新疆库车），西域震动，天山南路诸国纷纷摆脱西突厥控制，归附唐朝，今南疆地区首次置于唐朝控制之下，西突厥势力退守于碎叶川为中心的天山以北地区。
在这个时间节点上，“安西四镇”的初设时间出现了争论。
一部分学者以《旧唐书·西戎传》上的记载，“太宗既破龟兹，移置安西都护府于其国城，以郭孝恪为都护，兼统于阗、疏勒、碎叶，谓之四镇”为依据，认为唐贞观二十二年灭龟兹后，便将安西都护府移至南疆。
但另一部分学者，则以吐鲁番出土的《唐永徽五年令狐氏墓志》记载，“贞观二十三年九月，安西都护府仍在西州，而不是龟兹”为证据，认为安西四镇初设为唐高宗显庆三年(658年)。
同时，关于四镇初设时，是龟兹、于阗（今新疆和田）、疏勒（今新疆喀什）、碎叶（今吉尔吉斯斯坦，托克马克市附近），还是龟兹、于阗、疏勒、焉耆（今新疆焉耆），也存在争论。
不管上述那种说法正确，唐朝对南北疆政治制度的设置，都存在明显的差异。
唐朝在南疆并未像北疆一样，推行“州、县、乡、里”制的改革，也没有留驻大量军队驻扎。
因此，如果说北疆伊、西、庭三州和北庭都护府是“抚镇结合，以镇为主”，那南疆的安西四镇则是以“抚”为主。
同时，在西域经营多年的西突厥部落，显然不甘心沦为附庸。在之后十多年时间里，不断掀起叛乱，动摇唐朝在南疆的统治。
唐高宗显庆二年（657年），苏定方大破西突厥阿史那·贺鲁，安西都护府迁至龟兹，并升级为大都护府。同时，在西突厥故地分设檬池、昆陵二都护府。
至此，于阗以西、波斯以东，整个西域地区都在唐朝的控制之下。
从640年（贞观十四年）唐朝初置伊州，到658年（显庆三年）安西都护府迁移。唐朝在西域的拓展，历经两代皇帝，整整28年时间。从中可以明显看出，由东向西、先北后南，逐次向西推进的大战略。
就在唐朝逐步推进的过程中，对安西四镇威胁最大的力量也在崛起中，这支势力并不是东突厥，而是位于西域南部的吐蕃王朝。
二、吐蕃王朝快速崛起，终成唐朝西域之患
公元7世纪上半叶，吐蕃王朝崛起之初并未对西域构成威胁。
因为，当时与西域隔昆仑山相望的阿里地区尚在象雄国的统治之下，而与若羌、且末东西毗邻的地区还是吐谷浑的领土。
就在唐朝开始经营西域之时，吐蕃王朝也开始了对外征伐的脚步。
贞观十二年（638年），第一次走下高原的吐蕃军队，大败位于青海的吐谷浑，几乎将其灭国。
贞观十八年（644年），吐蕃又挥兵西进，灭亡了曾经的盟友象雄国。
征服象雄对吐蕃染指西域具有重要意义，之后几乎每次吐蕃军队进入南疆盆地，都以象雄故地（阿里地区）为总后勤基地。
之后，李世民和松赞干布相继去世，两国都进入了一段内部调整时期，均暂时停止西进的军事行动。
显庆初年，吐蕃王朝在大相噶尔·东赞域宋(禄东赞)领导下，再次走下高原积极向北拓展，连续攻击青海附近吐谷浑和白兰羌。
高宗龙朔三年（663），吐谷浑为吐蕃所灭，吐谷浑诺曷钵被迫率数千帐内附唐朝。吞并吐谷浑后，吐蕃王朝已具备了从青海湖牧场，向东进攻河西，向西染指西域的能力。
但吐蕃从青海吐谷浑故地一路向西，截断天山南北联系的计划，实施得并不顺利，北庭唐军多次给予了强有力的回应。
为此，吐蕃转而从西、南两个方向，向唐朝控制能力更弱的安西地区拓展。
有意思的是，吐蕃军队第一次进入安西地区，并不是源于对此地的觊觎，而是应唐朝之邀前来助拳的。
前文曾提到，贞观二十一年（647年）唐军对龟兹的军事行动中，曾征兆周边国家的军队相助，其中吐蕃和吐谷浑的军队也在征召之内。
《资治通鉴》：“戊寅，诏使阿史那社尔、契芯何力、郭孝恪等将兵击之（指龟兹），仍命铁勒十三州、突厥、吐蕃、吐谷浑连兵进讨。”
考虑到当时吐谷浑尚未亡国，勃律也不在吐蕃控制之下，基本可以断定，在青海和葱岭之间应有一条穿越昆仑山，从阿里进入南疆的道路。
如果说吐蕃军队第一次入南疆是应邀而来，那唐军再次遭遇吐蕃，两军则已是不折不扣的敌对状态了。
《唐会要》记载，高宗龙朔二年(662年)十月，（西突厥）兴昔亡、继在绝二可汗发兵与苏海政讨龟兹。继往绝与兴昔亡有隙，密请苏海政矫诏收斩之。其部落亡走，海政追讨平之。继往绝死，十姓无主、附于吐蕃”